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肝細胞癌（HCC）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位列第六位和第四位。轉化生長因子-β（TGF-β）作為腫瘤免疫微環(huán)境中重要的免疫信號分子，可以和細胞表面的TGF-β受體相結合，激活信號通路，影響腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞和免疫細胞功能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞與免疫細胞的互作影響肝癌免疫應答的分子機制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作為糖酵解過程中的重要代謝酶，其表達隨著肝癌的發(fā)生發(fā)展而逐漸降低，ALDOB表達下調可能引起腫瘤細胞代謝重構并促進肝癌。同時也有研究發(fā)現(xiàn)，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也影響胰腺癌的化療效果，然而，肝癌腫瘤細胞ALDOB的表達如何影響腫瘤免疫微環(huán)境及具體機制仍需進一步研究。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇教授研究組在國際學術期刊Hepatology在線發(fā)表了題為“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β?Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的合作研究成果，揭示了肝癌組織中腫瘤細胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的缺失通過表觀遺傳調控促進TGF-β的轉錄表達，進而引起肝癌微環(huán)境中效應T細胞的耗竭，促進肝細胞癌的新機制。
本研究從臨床樣本出發(fā)，對肝癌病人的腫瘤組織進行流式細胞分析和Western?Blot檢測，發(fā)現(xiàn)ALDOB的表達和CD8+?T細胞的浸潤呈顯著負相關，即腫瘤組織ALDOB的下調表達反而增加CD8+?T 細胞浸潤；進一步對肝癌組織內CD8+?T細胞中的PD1、CTLA-4免疫抑制分子進行流式檢測，發(fā)現(xiàn)這些CD8+ T細胞處于免疫耗竭的狀態(tài)，提示腫瘤細胞ALDOB的表達影響肝癌免疫微環(huán)境。通過研究發(fā)現(xiàn)肝癌細胞內ALDOB可以入核與KAT2A相互結合，抑制TGFB1啟動子區(qū)域H3K9的乙?；档蚑GFB1轉錄表達，從而降低腫瘤組織內Treg細胞的數(shù)量和維持肝癌的免疫微環(huán)境中CD8+ T細胞的功能；相反，腫瘤細胞ALDOB的丟失不僅可以通過代謝重構上調糖酵解、PPP以及TCA，生成大量的乙酰輔酶A，促進腫瘤細胞糖脂代謝，還可以解除對KAT2A活性的抑制，增加H3K9的乙酰化并上調TGF- 表達，影響CD8+ T細胞和Treg細胞的數(shù)量和功能，促進肝癌。本研究發(fā)現(xiàn)了糖酵解內的重要代謝酶ALDOB通過進入細胞核表觀調控TGFB1基因的表達，從而影響肝癌免疫微環(huán)境免疫應答的全新分子機制，為肝癌的免疫治療提供潛在新策略。
本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統(tǒng)獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，F(xiàn)OXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文大量使用了流式細胞技術對細胞表型及細胞表達水平進行了量化分析，但是在關鍵數(shù)據(jù)上，可以進一步使用Tissue Cytometry技術作為原位校驗方法的驗證標準。相比傳統(tǒng)的研究思路，這樣獲得的數(shù)據(jù)不但更加全面，并且從單細胞蛋白表達層面對空間分布關系進行研究，是最能反映生物體真實情況的研究水平。
ALDOB通過KAT2A調控TGF-β轉錄表達進而影響HCC免疫微環(huán)境的機制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統(tǒng)獲取圖像
部分內容轉載自：營養(yǎng)與健康所尹慧勇研究組合作發(fā)現(xiàn)肝癌腫瘤細胞代謝影響腫瘤免疫新機制----中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所 (sinh.ac.cn)
